Lecanemab, donanemab e modificadores de doença no Alzheimer 2026: FAQ para psicólogos brasileiros

Lecanemab (Leqembi) e donanemab (Kisunla) são anticorpos monoclonais humanizados que atacam diferentes formas do peptídeo beta-amiloide (Aβ) acumulado no cérebro na doença de Alzheimer. Lecanemab é IgG1 com afinidade alta por protofibrilas solúveis de Aβ; donanemab é IgG1 dirigido a placas amiloides agregadas (com epítopo N3pG). São os primeiros modificadores de doença aprovados para Alzheimer — a expectativa não é cura, mas desaceleração mensurável do declínio cognitivo. Lecanemab desacelerou em 27% o declínio em CDR-SB ao longo de 18 meses no ensaio CLARITY-AD (van Dyck et al., 2023, *NEJM*, n=1.795). Donanemab desacelerou em 35% o declínio em iADRS em 76 semanas no TRAILBLAZER-ALZ 2 (Mintun et al., 2024, *JAMA*, n=1.736), com efeito maior em pacientes com carga de tau baixa a intermediária.

EUA: a FDA aprovou lecanemab por via acelerada em janeiro de 2023 e converteu para aprovação plena em julho de 2023, baseada no CLARITY-AD; donanemab teve aprovação plena pela FDA em julho de 2024, baseada no TRAILBLAZER-ALZ 2. Europa: a EMA concedeu autorização de marketing condicional para lecanemab em 2024 via CHMP, com reembolso variável por país (Alemanha e França entre os primeiros). Brasil: até maio de 2026, a ANVISA mantém em análise os dossiês de lecanemab e donanemab — a literatura clínica de referência (Ashton et al., 2024; Jack et al., 2024) opera com a premissa de que aprovação local é provável no horizonte 2026-2027, mas [FALTA EVIDÊNCIA] de aprovação formal publicada. Centros de referência brasileiros (HC-FMUSP, HCPA, HC-UNIFESP) já discutem protocolos e formação de equipes. Para uso autorizado, paciente brasileiro tem acessado o medicamento via importação por receita médica e reembolso particular — caminho caro e logisticamente complexo.

Ambos têm indicação semelhante: pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) por Alzheimer (CCL-EA) ou doença de Alzheimer em fase leve, com confirmação biológica de patologia amiloide cerebral. A confirmação é feita por PET amiloide, líquor (Aβ42/40, p-tau181 ou p-tau217) ou plasma p-tau217 (Ashton et al., 2024, *Nature Medicine*, AUC 0,96 para amiloide cerebral). Pacientes com demência moderada ou avançada estão fora da indicação — não há evidência de benefício e o risco de ARIA aumenta. Pacientes sem confirmação biológica de amiloide cerebral também estão fora — modificadores de doença anti-amiloide pressupõem a patologia alvo. O neuropsicólogo participa da indicação ao caracterizar perfil compatível com CCL-EA (déficit amnéstico predominante, classificação Petersen 2024) e ao acompanhar a trajetória cognitiva com bateria longitudinal.

APOE ε4 (apolipoproteína E variante ε4) é o principal fator de risco genético modulador para Alzheimer esporádico e, no contexto dos modificadores de doença, é o principal fator de risco para ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities). No CLARITY-AD, pacientes homozigotos APOE ε4/ε4 apresentaram incidência de ARIA-E (edema) superior à do ε3/ε3 — 32,6% vs 5,4% em ARIA-E sintomático foi mais frequente no grupo homozigoto. A EMA limitou a indicação de lecanemab a pacientes heterozigotos ou não-portadores de ε4, com exclusão de homozigotos. A FDA mantém indicação ampla com monitoramento específico. Donanemab também tem aumento de ARIA em portadores de ε4. Em 2026, genotipagem APOE pré-tratamento é parte do padrão de cuidado: o resultado orienta seleção, estratificação de risco e plano de monitoramento de RNM.

ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) é o conjunto de alterações em RNM associadas ao tratamento anti-amiloide. ARIA-E é edema vasogênico (em FLAIR); ARIA-H é hemorragia ou microhemorragia (em SWI/T2*). Incidência no CLARITY-AD: 12,6% para ARIA-E e 17,3% para ARIA-H, com cerca de 3% de eventos sintomáticos. Incidência no TRAILBLAZER-ALZ 2 (donanemab): 24% para ARIA-E (2% grave), maior em portadores APOE ε4. Sintomas, quando ocorrem, incluem cefaleia, confusão, alterações visuais, náusea e, em casos raros, eventos neurológicos graves. Monitoramento padrão envolve RNM de baseline pré-tratamento, RNM em pontos pré-definidos do protocolo (em geral pré-5ª, 7ª, 14ª infusão para lecanemab; pré-2ª, 3ª, 4ª, 7ª infusão para donanemab) e RNM diante de qualquer sintoma novo. O papel do psicólogo neuropsicólogo é detectar mudança cognitiva ou comportamental que sugira ARIA sintomática e comunicar à equipe médica de imediato.

Lecanemab: infusão endovenosa de 10 mg/kg a cada 2 semanas, ad eternum até decisão clínica (interrupção por progressão para demência moderada, ARIA grave ou opção do paciente). Cada infusão dura cerca de 1 hora. Donanemab: infusão endovenosa de 700 mg na 1ª, 2ª e 3ª dose (cada 4 semanas) e 1400 mg da 4ª dose em diante (cada 4 semanas), com regime finito — o paciente pode interromper o tratamento quando a carga de amiloide cerebral cai abaixo de limiar (centiloide PET < 24,1) em ressonâncias seriadas, frequentemente entre 4 e 7 infusões. Donanemab tem vantagem logística e potencialmente econômica pelo regime finito; lecanemab é contínuo. Em 2026, a escolha entre as duas moléculas é discussão clínica considerando perfil de tau, APOE, comorbidades, acesso e preferência do paciente.

SUS: até maio de 2026, lecanemab e donanemab não têm cobertura pública no Brasil, dado o status regulatório pendente na ANVISA. Quando aprovados, a incorporação ao SUS dependerá de avaliação pela CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias) com análise de custo-efetividade. Rede privada: nos EUA, o custo anual de lecanemab gira em torno de US$ 26.500 por paciente (preço de tabela); donanemab em torno de US$ 32.000 anuais para o tratamento típico de 18 meses. No Brasil, o custo de aquisição via importação por receita médica fica entre R$ 150.000 e R$ 280.000 por ano segundo dados de centros privados em 2025-2026, sem cobertura ampla por planos de saúde. Custos indiretos (RNM seriadas, infusões em centro especializado, avaliação neuropsicológica longitudinal, genotipagem APOE, biomarcador p-tau217) somam outros R$ 15.000 a R$ 40.000 anuais. Custo-efetividade real-world no Brasil é objeto de discussão regulatória.

O neuropsicólogo participa da avaliação inicial em quatro frentes. Primeira: caracterização do perfil cognitivo com bateria neuropsicológica aprofundada para confirmar CCL ou Alzheimer leve (Petersen, 2024), classificar subtipo (amnéstico/não-amnéstico, single/multiple domain) e documentar a magnitude do déficit por domínio. Segunda: aplicação de instrumentos canônicos de ensaios — CDR e CDR-SB (Morris, 1993), ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale), MoCA — que servirão de baseline para acompanhamento de resposta terapêutica. Terceira: detecção de comorbidades cognitivas e psiquiátricas (depressão pseudo-demência, demência por corpos de Lewy, demência vascular, frontotemporal) que mudariam indicação. Quarta: psicoeducação ao paciente e à família sobre o que esperar do tratamento — desaceleração, não cura — e sobre o monitoramento longitudinal. Sem essa caracterização robusta, a indicação fica baseada apenas em biomarcador e exames de imagem, sem o contexto clínico-funcional que define resposta significativa.

A bateria de acompanhamento durante o tratamento espelha os desfechos primários e secundários dos ensaios. CDR-SB (Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes) é o desfecho primário de CLARITY-AD e instrumento global mais sensível à progressão. iADRS (integrated Alzheimer Disease Rating Scale) é o desfecho primário de TRAILBLAZER-ALZ 2, combinando ADAS-Cog13 e ADCS-iADL. ADAS-Cog (versão 13 ou 14) cobre memória, linguagem, praxias e orientação com sensibilidade boa em CCL e Alzheimer leve. MoCA serve para monitoramento mais breve em consultas intermediárias. Aplicação seriada em intervalos pré-definidos (em geral 6 e 12 meses para CDR-SB e ADAS-Cog; a cada 3 meses para MoCA em monitoramento de rotina) gera a curva longitudinal que documenta resposta. Acrescente medidas de funcionalidade (ADCS-iADL ou Functional Assessment Questionnaire) e qualidade de vida (QoL-AD). Documente z-scores e variação intra-sujeito — variação maior que 0,5 desvio-padrão entre avaliações é sinal clínico relevante.

A resposta direta: depende de objetivos clínicos e de perfil do paciente. Donanemab no TRAILBLAZER-ALZ 2 mostrou possibilidade de interrupção quando a carga de amiloide cerebral cai abaixo de limiar (centiloide PET < 24,1), com 47% dos pacientes elegíveis para interrupção na 24ª semana e 76% na 76ª. Vantagem: número de infusões reduzido (média 4-7 doses), menor exposição ao medicamento, menor custo cumulativo. Desvantagem: maior incidência relativa de ARIA-E (24% vs 12,6% lecanemab), embora ARIA grave seja comparável. Lecanemab no CLARITY-AD foi continuado por 18 meses no ensaio principal e estudos abertos vêm seguindo pacientes por períodos maiores. Vantagem: perfil de ARIA potencialmente mais favorável; mais maturidade de uso pós-aprovação plena (desde 2023). Desvantagem: tratamento ad eternum, custo cumulativo alto, infusões a cada 2 semanas. A decisão é caso a caso, considerando carga de tau pré-tratamento (donanemab mostra resposta superior em tau baixo a intermediário, com benefício mais modesto em tau alto), genótipo APOE, comorbidades, preferência logística do paciente e custo.

O candidato ideal é o paciente com CCL ou Alzheimer leve com biomarcador amiloide positivo (PET amiloide, líquor ou plasma p-tau217), sem demência moderada ou grave, com CDR 0,5 ou 1, MMSE entre 22 e 30, sem doença cerebrovascular significativa (mais de 4 microhemorragias em SWI ou hemorragia macroscópica recente exclui), sem uso de anticoagulantes em altas doses, sem comorbidades clínicas que aumentem risco de ARIA grave, com APOE genotipado e estratificação de risco discutida com paciente e família, com acesso à logística de infusão e RNM seriadas, com rede social que sustenta o programa de tratamento, com expectativa realista de desaceleração (não cura) do declínio. Pacientes em fase pré-clínica de Alzheimer (biomarcador positivo sem queixa cognitiva) estão em ensaios atuais (TRAILBLAZER-ALZ 3, AHEAD 3-45) mas fora de indicação clínica regular em 2026.

Pacientes em uso de anticoagulantes orais (varfarina, DOACs como apixabana, rivaroxabana, dabigatrana) ou antiplaquetários em dose alta têm risco aumentado de ARIA-H grave e de hemorragia cerebral macroscópica. Casos de morte por hemorragia cerebral associada a lecanemab em pacientes anticoagulados foram descritos em fase pós-marketing e estão na bula. A literatura recomenda discussão multidisciplinar entre neurologia, cardiologia/hematologia e o paciente para avaliar risco-benefício: em FA com risco tromboembólico alto, a interrupção do anticoagulante pode não ser opção; nesse caso, contraindicação relativa ao modificador de doença pode ser indicada. Em pacientes com indicação clara de tratamento e anticoagulação, troca para AAS dose baixa ou avaliação muito individualizada pode ser considerada. Microhemorragias cerebrais pré-existentes em mais de 4 unidades em SWI são critério de exclusão na maioria dos protocolos.

O monitoramento por RNM tem três componentes. Primeiro, baseline: RNM pré-tratamento com FLAIR, SWI ou T2*, T1, DWI — documentação de microhemorragias, atrofia, doença cerebrovascular concomitante e exclusão de outras patologias. Segundo, RNM em pontos pré-definidos do protocolo conforme molécula: para lecanemab, antes da 5ª, 7ª, 14ª e 26ª infusões, conforme bula; para donanemab, antes da 2ª, 3ª, 4ª e 7ª infusões. Terceiro, RNM imediata diante de qualquer sintoma novo (cefaleia persistente, alteração visual, confusão, alteração de marcha, déficit focal). A leitura é especializada — radiologista familiar com critérios de gradação ARIA (leve, moderada, grave) e protocolo de manejo associado. ARIA-E grave ou sintomática implica interrupção temporária (lecanemab) ou definitiva (em alguns protocolos), com retorno condicionado à resolução em RNM de controle. O neuropsicólogo participa do monitoramento ao detectar mudança cognitiva ou comportamental discreta que possa preceder a confirmação radiológica.

Em 2026, as análises de custo-efetividade ainda são preliminares e variam por país e perspectiva. ICER (Institute for Clinical and Economic Review, EUA) publicou avaliação inicial em 2023 considerando o preço de tabela de lecanemab acima do limiar de custo-efetividade convencional (US$ 50.000-100.000 por QALY), com sensibilidade alta a pressupostos de duração de tratamento e magnitude do benefício no longo prazo. Análises europeias e canadenses chegaram a conclusões semelhantes. No Brasil, [FALTA EVIDÊNCIA] de análise de custo-efetividade publicada pela CONITEC ou Anvisa até maio de 2026 — quando a aprovação regulatória for confirmada, espera-se avaliação formal. Real-world evidence inicial dos EUA e Japão sugere que adesão (manutenção do tratamento) é menor que a observada nos ensaios, com cerca de 30-40% dos pacientes interrompendo nos primeiros 12 meses por ARIA, comorbidades ou preferência. Esse achado modula a análise: efetividade real é menor que eficácia em ensaio.

O programa de modificadores de doença anti-amiloide exige equipe interdisciplinar estruturada. Neurologista ou geriatra é o médico de referência — coordena indicação, prescreve, acompanha. Radiologista neuro especializado lê as RNM seriadas com critérios ARIA. Equipe de enfermagem capacitada conduz as infusões e monitora reação. Laboratório de referência processa biomarcadores e genotipagem. Neuropsicólogo conduz baseline e acompanhamento longitudinal, comunica equipe sobre mudança cognitiva. Psicólogo clínico oferece suporte psicoterapêutico ao paciente e à família ao longo da trajetória. Assistente social orienta sobre acesso, logística e direitos. Farmacêutico clínico avalia interação medicamentosa. A figura do navegador de cuidados (case manager), comum em centros norte-americanos, ainda é incipiente no Brasil, mas modelos similares estão sendo discutidos em centros de referência. Equipes mal articuladas geram fragmentação que prejudica adesão e segurança.

Pacientes com Alzheimer leve são tipicamente idosos com comorbidades múltiplas. Hipertensão mal controlada aumenta risco de ARIA-H — controle pressórico antes e durante tratamento. Diabetes não controlada compromete trajetória cognitiva geral e adere risco de eventos cerebrovasculares. Doença renal crônica em estágio avançado pode contraindicar pelo perfil farmacocinético e pelo risco aumentado de eventos. Doença cerebrovascular significativa em RNM baseline (microinfartos múltiplos, leucoaraiose grave) modula expectativa de benefício. Comorbidade psiquiátrica não tratada (depressão grave, ansiedade severa) pode mascarar resposta e dificultar adesão. Polifarmácia exige revisão crítica — anticolinérgicos, sedativos, benzodiazepínicos em uso crônico interferem na cognição e devem ser revisados antes do baseline neuropsicológico. Manejo de comorbidades é parte do programa, não passo prévio isolado.

Neuropsicólogas e neuropsicólogos que pretendem participar de equipes de avaliação e acompanhamento longitudinal de pacientes em modificadores de doença para Alzheimer precisam de fundamentação sólida em neuroanatomia funcional, biomarcadores, critérios A/T/N, bateria neuropsicológica para CCL e Alzheimer leve, instrumentos canônicos de ensaios (CDR-SB, ADAS-Cog), interpretação de RNM básica, articulação interdisciplinar e atualização contínua. Programas de pós-graduação em Psicologia que combinam Neuropsicologia, Neurociência aplicada e Reabilitação Neuropsicológica oferecem essa base. O IPOG mantém o MBA em Reabilitação Neuropsicológica e Desenvolvimento Cognitivo e o MBA em Neurociência e Psicologia Positiva no Desenvolvimento Humano em formato Ao Vivo síncrono com corpo docente nominal — fundamentação técnica direta para neuropsicólogas e neuropsicólogos em equipes que integrarão modificadores de doença ao cuidado em 2026-2027. Consulte ipog.edu.br para grade e turma vigentes.